Nel 2007 il mio gruppo di ricerca, composto allora da Patrizia Zavattari, Magdalena Zoledziewska, Maristella Pitzalis, Michael Whalen, Lello Murru, Becky Lewis e altri, si era trasferito dall’Ospedale Microcitemico a Pula nel parco tecnologico Polaris. Il trasferimento era avvenuto in seguito ad un input determinante da parte del farmacologo Luca Pani, il quale si era già localizzato nel parco da anni con il suo gruppo di ricerca del CNR).
La creazione di un infrastruttura di sequenziamento per studiare in maniera esaustiva e agnostica le conseguenze della variabilità genetica sulla nostra salute e sulla nostra (homo sapiens sapiens) orgine e evoluzione era infatti un mio obiettivo prioritario da più di 10 anni e come Luca suggeriva si sarebbe potuta attuare solo con una nostra presenza forte nel parco.
Non me lo feci ripetere due volte. Luca organizzò un incontro con Giuliano Murgia e Chicco Marcheschi, rispettivamente Presidente e Direttore dell’ente gestore del parco tecnologico)- con i quali si sviluppò un rapporto di grande stima e amicizia che dura anche oggi - che accolsero con entusiasmo le mie proposte. Ci trasferimmo nel parco nel giro di qualche mese.
Tempo prima avevo conosciuto due ricercatori di Cambridge, Shankar Balasubramanian e David Klenerman, i quali avevano ideato la piattaforma Solexa, basata su un nuovo approccio di sequenziamento nucleotidico massivo e parallelo detto “per sintesi”, che è alla base dei sequenziatori di nuova generazione ora più utilizzati al mondo (Solexa è stata acquistata da Illumina nel gennaio del 2007).
All’epoca c’era grande incertezza su quale fosse l’approccio e la piattaforma migliore ma parlando con Shankar, David e altri colleghi e amici dell’Università di Cambridge come Roberto Cipolla, un genio di “computer vision” con orgini Italiane che partendo da dispositivi che si usano in astronomia per puntare le stelle aveva contribuito a creare per Solexa la “CCD camera” (che catturava e convertiva i segnali di fluorescenza nei milioni di punti dove avvenivano le reazioni di sequenziamento per sintesi su un vetrino di centimetri) mi convinsi che quello di Solexa poi Illumina fosse l’approccio vincente e puntammo da subito decisamente su quell’approccio.
Una volta che fummo localizzati nel parco si creò immediatamente un rapporto di interazione e un’alleanza strategica con Paolo Zanella, che allora era il Presidente del CRS4, e con i suoi stretti collaboratori Chris Jones, Roman Tirler e Gianluigi Zanetti. Il ricordo che ho di Paolo è quello di un visionario, entusiasta che aveva sposato da subito, generosamente, insieme alle persone di cui sopra, i programmi che gli avevo esposto. Tutta gente che condivideva con me l’idea che i problemi scientifici e tecnici esistono per essere risolti.
In particolare c’erano 4 problemi “non banali”, per dirla alla Gianluigi Zanetti: 1) trovare i fondi per avviare il progetto, 2) mettere su una squadra in grado di portarli avanti, 3) definire la procedura ottimale per il processamento dei dati di sequenziamento e la loro successiva analisi, 4) e disporre di adeguata potenza di calcolo e di storage.
Fondi
Dietro suggerimento di Paolo Zanella, con Roman Tirler che aveva grande esperienza di finanziamenti della Comunità Europea, già a partire dal 2007 iniziammo a scrivere e proporre vari progetti, per lo più nell’ambito della call Settimo Programma Quadro. Non furono approvati, forse perché allora erano troppo avanti, ma già a partire dalla fine del 2008 e l’inzio del 2009 arrivarono finanziamenti internazionali e nazionali che ci consentirono di avviare il processo. I sequenziatori furono inizialmente acquistati dall’agenzia regionale Sardegna Ricerche, che passò poi la gestione al CRS4. In questo un ruolo chiave lo ebbe Chris Jones il quale ci mise in contatto con interlocutori di primo piano del Sanger Center a Cambridge (UK) che con il loro progetto 1000 Genomi stavano avviando un centro di sequenziamento genomico avanzato.
Inizialmente puntammo sul sequenziamento di un’ampia raccolta di DNA di pazienti con malattie autoimmuni e controlli sani, assemblata insieme ai miei collaboratori nei decenni precedenti. A partire dal maggio 2009, dopo che diventai direttore dell’istituto di Neurogenetica e Neurofarmacologia del CNR (dopo il mio arrivo che feci rinominare dal CNR “Istituto di Ricerca Genetica e Biomedica”) potemmo anche utilizzare per i nostri progetti un’ampia raccolta di campioni di DNA e dati biomedici dello studio ProgeNIA a Lanusei. Un importante progetto fondato nel 2001 dal grande genetista e visionario Giuseppe Pilia, prematuramente scomparso.
La squadra
Per quel che riguarda la squadra di lavoro, mentre per l’effettuazione degli esperimenti di sequenziamento di DNA/RNA nel costituendo centro di sequenziamento ebbero un ruolo di rilievo Andrea Angius del CNR e Roberto Cusano con una squadra di tecnologi composta tra i vari da Marco Marcelli, Maria Francesca Urru e Manuela Oppo del CRS4 per il processamento e l’analisi statistica dei dati si era formato un gruppo misto di informatici/statistici del CRS4: Frederic Reinier, Riccardo Berutti, Rossano Atzeni e Ilenia Zara, reclutati da Chris Jones, e ricercatori del mio gruppo del CNR come Serena Sanna, e di li a poco Eleonora Porcu, Carlo Sidore, Mauro Pala, Maristella Steri, Giorgio Pistis, Fabrice Danjou che si occupavano prevalentemente dell’analisi statistica dei dati.
Al centro: Francesco Cucca (CNR) e alla sua sinistra: Eleonora Porcu (CNR), Gonçalo R. Abecasis University of Michigan), Fred Renier (CRS4), Gianluigi Zanetti (CRS4). Oltre a loro, tra i presenti citati nel testo si riconoscono: Andrea Maschio, Serena Sanna, Eleonora Porcu, Carlo Sidore e Maristella Steri del CNR e Riccardo Berutti, Roberto Cusano, Marco Marcelli e Maria Francesca Urru, lenia Zara e Lidia leoni del CRS4
La messa a punto delle procedure di processamento dei dati di sequenziamento e degli approcci di analisi statistica che consentirono la realizzazione di studi di associazione su tutto il genoma (GWAS) basati sul sequenziamento genomico. Il successo di questa inziativa beneficiò molto della stretta collaborazione con Goncalo Abecasis (dell’Università del Michigan ad Ann Arbor), che ebbe un ruolo di primo piano nel creare la pipeline di analisi informatica che correggeva le variazioni si sequenza spurie legate agli errori nella procedura di sequenziamento per sintesi.
Goncalo contribuì inoltre in maniera sostanziale alla formazione di molti dei nostri giovani analisti, come Serena, Carlo e Eleonora. Con lui condividevamo le stesse idee sui disegni sperimentali e la stessa filosofia di analisi, basata sulla caratterizzazione “agnostica” del genoma di decine di migliaia di individui attraverso la genotipizzazione con chip di DNA ad alto flusso, combinata con il sequenziamento dell’intero genoma di un sotto-insieme di migliaia di individui che ci avrebbero consentito di creare un cosiddetto pannello di riferimento per applicare approcci di imputazione statistica.
Questo approccio che consente di generare a costo relativamente basso sequenze genomiche probabilistiche in tutti gli individui genotipizzati viene oggi utilizzato da tutti ma allora (parlo del 2007/inizio 2008 quando un nostro progetto basato su questi principi fu rigettato senza appello dalla commissione della comunità europea) eravamo in relativa solitudine. Non ci lasciammo scoraggiare. Nel dicembre del 2010 avevamo già sequenziato l’intero genoma di 505 individui (numeri non banali per quell’epoca).
Con Goncalo duplicammo i centri di sequenziamento: uno a Pula e l’altro ad Ann Arbor per intercettare fondi di un programma “Stimulus” voluto da Barack Obama che non si potevano trasferire fuori dagli USA. Un gruppo di persone del nostro team, Fabio Busonero e Andrea Maschio per le procedure di sequenziamento e una parte degli analisti di cui sopra si trasferirono negli USA per portare avanti parte del lavoro di sequenziamento. E gli individui sardi sequenziati dall’azione congiunta dei 2 centri diventarono con dati sempre più accurati, 1146 nel Settembre 2011, 2120 nel marzo del 2012 e 3520 nel settembre del 2013 quando, in base al nostro disegno sperimentale, arrivammo a saturazione rispetto per la dimensione campionaria delle nostre coorti di campioni caratterizzati con chip di DNA.
Parlando della squadra, voglio infine ricordare con affetto Gianluigi Zanetti, che frequentai a lungo in quegli anni. Gianluigi era una persona intellettualmente superiore, di ampia cultura e grande integrità. Era capace di affrontare in maniera, lucida e creativa qualunque problema scientifico anche quelli più complicati. I problemi complessi erano infatti una calamita irresistibile per lui. Più complessi erano e più si catapultava per trovare nuove soluzioni. Una volta risolti, si annoiava e passava a quelli successivi. Spesso alla fine della giornata di lavoro rientrava con me in macchina da Pula e ricordo con rimpianto quei momenti. Parlavamo a 360° di tutto e trovavo quelle chiacchierate in qualche modo uniche e per me molto arricchenti.
Gianluigi era anche molto bravo nell’indicare le persone da dedicare all’approfondimento di specifici temi. Per cercare di trovare soluzioni ad alcune particolari problematiche Gianluigi mi aveva presentato uno dei suoi collaboratori più stretti al CRS4, Federico Santoni, attualmente leader di un gruppo di ricerca genetica in Svizzera, con il quale si è sviluppato un rapporto di collaborazione e amicizia.
Il centro di calcolo del CRS4
C’era molto entusiasmo tra le persone che collaboravano al progetto. Incredibilmente, nel giro di pochi anni si stava formando in Sardegna un gruppo di ricerca ai massimi livelli: “A new genomic Island” come recitava un editoriale che ci fu dedicato dalla rivista Nature Genetics.
In quegli anni con Paolo Zanella, che con Chris Jones e i suoi collaboratori sono stati determinanti in tutte le fasi del progetto, ci apparve chiaro fin dall’inizio che uno dei problemi da affrontare era quello di assicurare un’adeguata potenza di calcolo alle analisi previste e allo storage dei dati. Paolo predispose quindi che una parte significativa delle risorse del centro di supercalcolo del CRS4 diretto da Lidia Leoni venissero dedicate ai nostri progetti. Anche Lidia e i suoi collaboratori parteciparono con entusiasmo e grande disponibilità all’iniziativa.
Visto che le nostre esigenze di calcolo erano metaforicamente diventate “un pozzo senza fondo “ Goncalo ci mise a disposizione sue importanti risorse del centro di calcolo dell’Università del Michigan che furono anch’esse di vitale importanza per il completamento di numerosi progetti.
Risultati del lavoro di quegli anni
Gli avanzamenti delle ricerche sul sequenziamento del DNA e sulla genetica delle malattie multifattoriali ci hanno consentito attraverso l’analisi filogenetica dei dati di sequenziamento del cromosoma Y di spostare indietro di circa 100.000 anni (a circa 200.000 anni fa) l’origine dell’uomo moderno in un lavoro pubblicato sulla rivista Science [Francalacci P, Morelli L, […],et al Science]
In un altro studio comparando il genoma estratta da resti ossei di DNA una mummia, soprannominata Ötzi,di 5.300 anni, trovata nel 1991 su un ghiacciaio nel Tirolo, con il DNA di individui contemporanei abbiamo evidenziato che il genoma di Ötzi era più simile a quello dei sardi rispetto a qualuqnue altra popolazione. Abbiamo inoltre, dimostrato per la prima volta che questa somoglianza si estendeva a campioni di DNA preistorico provenienti da contesti culturali associati alla diffusione dell'agricoltura durante la transizione neolitica, ipotizzando che tale somiglianza genetica rappresentasse una componente genetica presente in una linea ancestrale che si era diffusa in tutta Europa durante il Neolitico, in relazione alla diffusione dell'agricoltura [Sikora M,et al Plos Genetics].
La popolazione sarda e quella ogliastrina in particolare studiata nell’ambito del progetto ProgeNIA ci ha anche permesso di identificare nuovi geni per la regolazione dell’altezza (importanti per disturbi della crescita), dei livelli di emoglobina (importanti per le anemie) e dei livelli dei lipidi e di molecole dell’infiammazione (importanti per la predisposizione verso malattie cardiovascolari). I risultati sono stati pubblicati in 3 studi sulla rivista Nature Genetics. In particolare, in uno di questi studi [Zoledziewska et al Nature Genetics] sono state identificate 2 varianti genetiche in grado di ridurre rispettivamente l’altezza di circa 4 e 2 cm, rispetto a variazioni di circa 0.3 cm tipicamente apportate da ciascuna delle circa 700 varianti genetiche precedentemente scoperte. Valutando l’insieme di queste varianti genetiche, è stato possibile identificare nei sardi un arricchimento sistematico e non casuale delle varianti genetiche in grado di ridurre l’altezza. Questo indicherebbe un vantaggio selettivo per la bassa statura nei sardi, che rappresenta il primo esempio nella specie umana del già noto ‘effetto dell’isola’, secondo cui i mammiferi tendono a diventare più piccoli dopo centinaia di generazioni trascorse in ambiente insulare. Un secondo studio [Danjou et al Nature Genetics] ha analizzato il controllo genetico della produzione di emoglobina. Lo studio congiunto delle tre diverse forme di emoglobina presenti nel sangue umano, suggerisce che la loro regolazione è coordinata geneticamente, incrementando i bersagli per approcci terapeutici volti ad incrementare la produzione di specifiche forme di emoglobina (HbF e HbA2) in anemie ereditarie come le beta-talassemie e l’anemia falciforme. In un terzo studio [Sidore et al Nature Genetics] sono stati poi scoperti due nuovi geni associati con i livelli ematici dei lipidi e cinque nuovi geni associati con i livelli di molecole dell’infiammazione nel sangue, che hanno importanti ricadute cliniche per il loro effetto sul rischio di insorgenza di malattie cardiovascolari e infiammatorie. Questi risultati portarono la rivista Nature Genetics a dedicare la copertina di Novembre 2015 alla Sardegna e due editoriali “A new genomic island” e “Small island, big genetic discoveries” con il primo la cui conclusione era “Sardinia is now a prominent island on the global genomic map”.
DNA, RNA e proteine sono le molecole fondamentali di tutte le forme di vita conosciute. Il DNA contiene le informazioni che servono guidare tutti i processi cellulari. Dal DNA viene copiato (’trascritto’) l’RNA, che può fungere da guida per la produzione di proteine, oltre ad essere esso stesso in grado di regolare diversi processi biologici. Il DNA di tutte le cellule di un organismo è sempre identico, l’RNA può variare per quantità e qualità nei diversi tipi cellulari. La grande plasticità dell’RNA determina lo sviluppo di cellule, organi e tessuti differenti, a partire dalla stessa informazione genetica presente nel DNA. In parallelo con il sequenziamento del DNA a livello di intero genoma abbiamo quindi anche completato il sequenziamento del RNA a livello dell’intero trascrittoma [Pala et al Nature Genetics]. In questo studio, è stato possibile correlare l’RNA delle cellule nucleate del sangue con il DNA. Ciò ci ha consentito di identificare migliaia di varianti genetiche in grado di influenzare quantità e sequenza di determinati RNA e di fornire importanti informazioni sui meccanismi di azione di varianti genetiche in grado di influenzare il rischio di malattie o di altre variabili rilevanti per la salute.
Grazie a quegli studi, abbiamo anche evidenziato che la genetica gioca un ruolo fondamentale nella regolazione dei livelli circolanti delle diverse cellule del sistema immunitario identificando numerosi siti del genoma umano coinvolti in tale regolazione genetica in un lavoro pubblicato sulla rivista Cell [Orrù et al Cell]. Lo studio era stato condotto analizzando il ruolo dei geni nella regolazione dei livelli di centinaia di differenti tipi cellulari, attraverso uno studio di associazione sull’intero genoma condotto su migliaia di individui provenienti da quattro paesi della Sardegna e appartenenti al progetto ProgeNIA/SardiNIA, che studia le basi genetiche di centinaia di parametri di rilevanza biomedica. In alcuni casi le stesse varianti genetiche coinvolte nella regolazione quantitativa delle cellule del sistema immune sono implicate nel determinare il rischio di malattie autoimmuni, come Diabete di tipo I, Sclerosi multipla, Celiachia, Colite ulcerosa, Artrite reumatoide [Orrù et al Cell].
Un altro esempio paradigmatico dei frutti derivanti dal lavoro di quegli anni è un lavoro che ci ha consentito di identificare una particolare forma del gene TNFSF13B associata ad un aumentato rischio di Sclerosi multipla e Lupus eritematoso sistemico, entrambe malattie a base autoimmunitaria. In particolare, abbiamo osservato che la nuova forma del gene identificata aumenta la quantità nel sangue del prodotto proteico del gene (la citochina Baff) che a sua volta aumenta il numero dei linfociti B circolanti, confermando il ruolo di queste cellule, a lungo sottostimato, nella Sclerosi multipla. Questi risultati suggeriscono l’inibizione della citochina Baff come nuova opportunità terapeutica per la cura di questa malattia. Il lavoro è stato pubblicato sul New England Journal of Medicine [Steri et al NEJM], la più prestigiosa rivista di medicina al mondo, ed è stato accompagnato da editoriali dedicati sulla stessa e su altre riviste
Ho selezionato 8 lavori significativi evidenziando i coautori del CRS4
- Low-pass DNA sequencing of 1200 Sardinians reconstructs European Y-chromosome phylogeny.
Francalacci P, Morelli L, Angius A, Berutti R, Reinier F, Atzeni R, Pilu R, Busonero F, Maschio A, Zara I, Sanna D, Useli A, Urru MF, Marcelli M, Cusano R, Oppo M, Zoledziewska M, Pitzalis M, Deidda F, Porcu E, Poddie F, Kang HM, Lyons R, Tarrier B, Gresham JB, Li B, Tofanelli S, Alonso S, Dei M, Lai S, Mulas A, Whalen MB, Uzzau S, Jones C, Schlessinger D, Abecasis GR, Sanna S, Sidore C, Cucca F. Science. 2013 Aug 2;341(6145):565-9. doi: 10.1126/science.1237947.
- Population genomic analysis of ancient and modern genomes yields new insights into the genetic ancestry of the Tyrolean Iceman and the genetic structure of Europe.
Sikora M, Carpenter ML, Moreno-Estrada A, Henn BM, Underhill PA, Sánchez-Quinto F, Zara I, Pitzalis M, Sidore C, Busonero F, Maschio A, Angius A, Jones C, Mendoza-Revilla J, Nekhrizov G, Dimitrova D, Theodossiev N, Harkins TT, Keller A, Maixner F, Zink A, Abecasis G, Sanna S, Cucca F, Bustamante CD. PLoS Genet. 2014 May 8;10(5):e1004353. doi: 10.1371/journal.pgen.1004353. eCollection 2014 May.
- Genetic variants regulating immune cell levels in health and disease.
Orrù V, Steri M, Sole G, Sidore C, Virdis F, Dei M, Lai S, Zoledziewska M, Busonero F, Mulas A, Floris M, Mentzen WI, Urru SA, Olla S, Marongiu M, Piras MG, Lobina M, Maschio A, Pitzalis M, Urru MF, Marcelli M, Cusano R, Deidda F, Serra V, Oppo M, Pilu R, Reinier F, Berutti R, Pireddu L, Zara I, Porcu E, Kwong A, Brennan C, Tarrier B, Lyons R, Kang HM, Uzzau S, Atzeni R, Valentini M, Firinu D, Leoni L, Rotta G, Naitza S, Angius A, Congia M, Whalen MB, Jones CM, Schlessinger D, Abecasis GR, Fiorillo E, Sanna S, Cucca F. Cell. 2013 Sep 26;155(1):242-56. doi: 10.1016/j.cell.2013.08.041.
- Genome sequencing elucidates Sardinian genetic architecture and augments association analyses for lipid and blood inflammatory markers.
Sidore C, Busonero F, Maschio A, Porcu E, Naitza S, Zoledziewska M, Mulas A, Pistis G, Steri M, Danjou F, Kwong A, Ortega Del Vecchyo VD, Chiang CWK, Bragg-Gresham J, Pitzalis M, Nagaraja R, Tarrier B, Brennan C, Uzzau S, Fuchsberger C, Atzeni R, Reinier F, Berutti R, Huang J, Timpson NJ, Toniolo D, Gasparini P, Malerba G, Dedoussis G, Zeggini E, Soranzo N, Jones C, Lyons R, Angius A, Kang HM, Novembre J, Sanna S, Schlessinger D, Cucca F, Abecasis GR. Nat Genet. 2015 Nov;47(11):1272-1281. doi: 10.1038/ng.3368. Epub 2015 Sep 14. PMID: 26366554 Free PMC article.
- Height-reducing variants and selection for short stature in Sardinia.
Zoledziewska M, Sidore C, Chiang CWK, Sanna S, Mulas A, Steri M, Busonero F, Marcus JH, Marongiu M, Maschio A, Ortega Del Vecchyo D, Floris M, Meloni A, Delitala A, Concas MP, Murgia F, Biino G, Vaccargiu S, Nagaraja R, Lohmueller KE; UK10K consortium, Timpson NJ, Soranzo N, Tachmazidou I, Dedoussis G, Zeggini E; Understanding Society Scientific Group, Uzzau S, Jones C, Lyons R, Angius A, Abecasis GR, Novembre J, Schlessinger D, Cucca F. Nat Genet. 2015 Nov;47(11):1352-1356. doi: 10.1038/ng.3403. Epub 2015 Sep 14. PMID: 26366551 Free PMC article.
- Genome-wide association analyses based on whole-genome sequencing in Sardinia provide insights into regulation of hemoglobin levels.
Danjou F, Zoledziewska M, Sidore C, Steri M, Busonero F, Maschio A, Mulas A, Perseu L, Barella S, Porcu E, Pistis G, Pitzalis M, Pala M, Menzel S, Metrustry S, Spector TD, Leoni L, Angius A, Uda M, Moi P, Thein SL, Galanello R, Abecasis GR, Schlessinger D, Sanna S, Cucca F. Nat Genet. 2015 Nov;47(11):1264-71. doi: 10.1038/ng.3307. Epub 2015 Sep 14.PMID: 26366554 Free PMC article.
- Population- and individual-specific regulatory variation in Sardinia.
Pala M, Zappala Z, Marongiu M, Li X, Davis JR, Cusano R, Crobu F, Kukurba KR, Gloudemans MJ, Reinier F, Berutti R, Piras MG, Mulas A, Zoledziewska M, Marongiu M, Sorokin EP, Hess GT, Smith KS, Busonero F, Maschio A, Steri M, Sidore C, Sanna S, Fiorillo E, Bassik MC, Sawcer SJ, Battle A, Novembre J, Jones C, Angius A, Abecasis GR, Schlessinger D, Cucca F, Montgomery SB. Nat Genet. 2017 May;49(5):700-707. doi: 10.1038/ng.3840. Epub 2017 Apr 10. PMID: 28394350 Free PMC article.
- Overexpression of the Cytokine BAFF and Autoimmunity Risk.
Steri M, Orrù V, Idda ML, Pitzalis M, Pala M, Zara I, Sidore C, Faà V, Floris M, Deiana M, Asunis I, Porcu E, Mulas A, Piras MG, Lobina M, Lai S, Marongiu M, Serra V, Marongiu M, Sole G, Busonero F, Maschio A, Cusano R, Cuccuru G, Deidda F, Poddie F, Farina G, Dei M, Virdis F, Olla S, Satta MA, Pani M, Delitala A, Cocco E, Frau J, Coghe G, Lorefice L, Fenu G, Ferrigno P, Ban M, Barizzone N, Leone M, Guerini FR, Piga M, Firinu D, Kockum I, Lima Bomfim I, Olsson T, Alfredsson L, Suarez A, Carreira PE, Castillo-Palma MJ, Marcus JH, Congia M, Angius A, Melis M, Gonzalez A, Alarcón Riquelme ME, da Silva BM, Marchini M, Danieli MG, Del Giacco S, Mathieu A, Pani A, Montgomery SB, Rosati G, Hillert J, Sawcer S, D'Alfonso S, Todd JA, Novembre J, Abecasis GR, Whalen MB, Marrosu MG, Meloni A, Sanna S, Gorospe M, Schlessinger D, Fiorillo E, Zoledziewska M, Cucca F. N Engl J Med. 2017 Apr 27;376(17):1615-1626. doi: 10.1056/NEJMoa161052
Editoriali riferiti ai lavori
in riferimento a Francalacci et al:
Cann RL. Y weigh in again on modern humans. Science. 2013 Aug.
In riferimento a Sidore et al, Zoledziewska et al e Danjou et al:
A new genomic island. Nature Genetics. 2015 Nov; 2015 47(11):1221 e
Lettre and Hirschhorn, Small island, big genetic discoveries, Nature Genetics, 2015 Nov; 2015 47(11):1124-1125
In relazione a Steri et al NEJM
Korn T, Oukka A BAFFling Association between Malaria Resistance and the Risk of Multiple Sclerosis. N Engl J Med. New England Journal of Medicine. 2017 Apr, 376 (17), 1680-1681 2017
+ Stohl W., BAFF emerges from the genetic shadows Nature Reviews Rheumatoogy. 2017 Aug, 13 (8), 456-457
+ Comabella M., B cells and variant BAFF in autoimmune disease Nature Reviews Neurology 2017 Aug, 13 (8), 453-454.
Francesco Cucca
