Una review dei ricercatori del CRS4 analizza e confronta gli approcci deterministici per collegare i meccanismi che regolano il ciclo cellulare alla dinamica delle popolazioni di cellule.
Come si passa dai meccanismi che regolano il ciclo cellulare di una singola cellula alla descrizione matematica del comportamento di un’intera popolazione cellulare?
Su questo tema si concentra Cell Population Dynamics Informed by Cell-Cycle Regulation: A Deterministic Modeling Toolkit, review pubblicata sul Computational and Structural Biotechnology Journal e firmata dai ricercatori del CRS4 Elsi Ferro, Antonio Laus, Rossano Atzeni, Maria Valentini, Enrico Pieroni e Massimo Pisu.
Le popolazioni cellulari crescono, diminuiscono e cambiano composizione in funzione di ciò che accade alle singole cellule, che possono dividersi, arrestare la propria proliferazione o morire. Il ciclo cellulare costituisce quindi un elemento fondamentale di collegamento tra i meccanismi di regolazione che agiscono all’interno della cellula e le dinamiche osservabili a livello dell’intera popolazione.
Il lavoro propone un toolkit teorico e metodologico, inteso come un insieme di strumenti e approcci alla modellazione delle popolazioni cellulari. I diversi modelli deterministici vengono analizzati secondo due dimensioni principali: il livello con cui viene rappresentata l’eterogeneità tra le cellule di una popolazione e il grado di dettaglio con cui i meccanismi di regolazione del ciclo cellulare vengono incorporati nella descrizione della divisione cellulare.
Il percorso parte dai modelli più semplici, nei quali la popolazione viene descritta nel suo complesso attraverso grandezze aggregate, passa per i modelli strutturati in compartimenti, che possono distinguere le diverse fasi del ciclo cellulare, e arriva agli approcci continuamente strutturati, nei quali è possibile rappresentare l’eterogeneità delle cellule attraverso variabili quali età, dimensione, massa o stato molecolare. A differenti livelli di dettaglio corrispondono anche differenti informazioni sperimentali necessarie per definire e vincolare i modelli.
Descrivere quantitativamente queste dinamiche è importante in numerosi ambiti biomedici, a partire dallo studio dell’omeostasi dei tessuti, cioè dei meccanismi che consentono ai tessuti di mantenere nel tempo condizioni di equilibrio e stabilità. La regolazione della proliferazione e della morte cellulare contribuisce a questo equilibrio, mentre la sua alterazione può essere associata a fenomeni come la crescita tumorale. La review considera inoltre le risposte immunitarie tra gli ambiti nei quali comprendere quantitativamente le dinamiche delle popolazioni cellulari assume particolare rilevanza.
In oncologia, per esempio, alcuni dei modelli esaminati permettono di distinguere diversi meccanismi attraverso cui un trattamento può rallentare la crescita di una popolazione tumorale: riducendo la proliferazione delle cellule, inducendole a entrare in uno stato non proliferativo oppure aumentandone la morte. Gli effetti di un farmaco possono essere rappresentati in modo diverso a seconda che siano prevalentemente citostatici, citotossici o inducano l’arresto del ciclo cellulare.
Gli approcci analizzati trovano applicazione anche nello studio delle cellule staminali e delle popolazioni immunitarie e, più in generale, nei sistemi in cui è necessario comprendere come proliferazione, quiescenza e morte cellulare determinino l’evoluzione di una popolazione nel tempo. Il lavoro considera inoltre applicazioni biotecnologiche, dall’ingegneria tissutale e dalla medicina rigenerativa fino ai processi per la produzione di vaccini e farmaci ricombinanti.
Più che individuare un unico modello valido per ogni situazione, la review offre quindi una mappa per orientarsi tra strumenti con caratteristiche e livelli di complessità differenti, mettendo in relazione le scelte di modellazione con le questioni biologiche e biotecnologiche da affrontare e con i dati sperimentali disponibili. L’obiettivo dichiarato dagli autori è fornire una theoretical roadmap anche a chi si avvicina al settore, per tradurre le conoscenze sulla regolazione intracellulare del ciclo cellulare in modelli di popolazione fondati su osservazioni sperimentali.
Il lavoro affronta infine le principali questioni ancora aperte e le prospettive offerte dalla crescente disponibilità di dati a singola cellula, dai nuovi approcci di integrazione tra modelli del ciclo cellulare e modelli di popolazione e dallo sviluppo dei metodi computazionali.
La ricerca è stata realizzata con il contributo del Piano Sviluppo e Coesione del Ministero della Salute, Traiettoria 4 – “Biotecnologie, bioinformatica e sviluppo farmaceutico”, nell’ambito del progetto Hybrid Hub (H2UB) – “Modelli cellulari, computazionali, micro e nanotecnologie per la personalizzazione di terapie innovative” (codice progetto T4-AN-10).
https://doi.org/10.34133/csbj.0192
(Immagine illustrativa generata con intelligenza artificiale.)
